อะซีติลโคลีน (acetylcholine)

การค้นพบ

1. อะซีติลโคลีนเป็นสารเคมีในสมองชนิดแรกที่ถูกค้นพบโดยแพทย์ชาวออสเตรียที่ภายหลังหันมาทำงานวิจัยทางเภสัชวิทยาชื่อ Otto Loewi ในปี ค.ศ. 1921 ผลงานชิ้นนี้ทำให้ท่านได้รับรางวัลโนเบลสาขาการแพทย์ และสรีรวิทยาในปี ค.ศ. 1936
2. อะซีติลโคลีนเป็นสารสื่อประสาทตัวแรกที่ถูกค้นพบ ซึ่งถูกหลั่งจากปลายประสาทโดยมีโคลีนจากตับ เป็นสารตั้งต้นในการสังเครา์ะ์ห์ ปลายประสาทที่สร้างอะซีติลโคลีนจะดูดซึมโคลีนเข้าสู่ไซโตพลาสซึมโดยระบบตัวพาที่ใช้พลังงาน เพื่อรวมกับกลุ่มอะซิติลโคเอนไซม์เอ โดยใช้เอนไซม์โคลีนแอซิติลทรานสเฟอเรสได้อะซิติลโคลีนสะสมไว้ในกระเปาะเวสซิเคิลที่ปลายแอกซอน เมื่อกระแสประสาทวิ่งมาถึงปลายประสาทจะเปิดช่องให้แคลเซึีียมอิออน (Ca++) เข้าไปในปลายประสาท เพื่อช่วยดึงกระเปาะเวสซิเคิล ให้สัมผัสเยื่อหุ้มเซลล์แล้วหลั่งแอซิติลโคลีน หลายพันโมเลกุลผ่านช่องว่าง ซิแนปส์ ไปกระทำต่อรีเซปเตอร์ที่เยื่อหุ้มเซลล์ของเซลล์ถัดไป

หน้าที่

1. อะซีติลโคลีนเป็นสารเคมีในสมองทำหน้าที่เกี่ยวกับความจำ และกระบวนการเรียนรู้
2. อะซีติลโคลีนเป็นสารที่มีบทบาทสำคัญเกี่ยวข้องกับการทำงานของกล้ามเนื้อทั่วร่างกาย รวมทั้งกล้ามเนื้อเรียบของอวัยวะภายใน
3. อะซีติลโคลีนเป็นสารสื่อประสาทที่ถูกหลั่งจากปลายประสาท มีคุณสมบัติทั้งในด้านการกระตุ้น และยับยั้งระบบประสาท ขึ้นอยู่กับชนิดของตัวรับสัญญาณ

แหล่งที่พบ

อะซีติลโคลีนพบได้ในสมอง ไขสันหลัง รอยเชื่อมต่อกล้ามเนื้อ รวมทั้งปมประสาทอัตโนมัติชนิดพาราซิมพาเทติกก

การสังเคราะห์

1. อะซีติลโคลีนถูกสร้างขึ้นภายในไซโตพลาสซึม สังเคราะห์มาจากสารอะซีติลโคเอรวมตัวกับโคลีนได้เป็นอะซิติลโคลีน โดยใช้เอนไซม์โคลีนแอซิติลทรานสเฟอเรส
2. การสร้างสารอะซีทิลโคลีนในร่างกายมีความสำคัญมาก เนื่องจากอะซีทิลโคลีนมีหน้าที่ควบคุมพฤติกรรม การเคลื่อนไหว และความจำ ดังนั้นถ้ามีอะซีทิลโคลีนในระดับตํ่า จะทำให้มีปัญหาเรื่องการทำงานของกล้ามเนื้อ สมาธิสั้น ขี้ลืม ความจำไม่ดีโดยเฉพาะความจำระยะสั้น และอาจทำให้นอนหลับไม่สนิทได้
3. อะซีติลโคลีนมีคุณสมบัติเป็นทั้งแบบกระตุ้น และแบบยับยั้้งขึ้นอยู่กับชนิดของรีเซปเตอร์ที่กระทำต่ออะซีติลโคลีนนั้น ซึ่งเมื่อทำงานเสร็จ จะถูกทำลายอย่างรวดเร็วโดยอะซีติลโคลีนเอสเตอเรส ที่อยู่ตามผิวเยื่อหุ้มเซลล์ให้กลายเป็นโคลีน และกรดอะซิติก นอกจากนี้โคลีนส่วนหนึ่งจะถูดดูดกลับเข้าปลายประสาทเพื่อใช้สังเคราะห์อะซีติลโคลีนขึ้นใหม่

การทำลาย

1. อะซิติลโคลีนถูกสะสมไว้ภายในเวซิเคิลที่อยู่บริเวณปลายแอกซอน เมื่อมีกระแสประสาทวิ่งมาถึงปลายประสาท จะมีการเปิดช่องให้แคลเซียมอิออนเข้าไปในปลายประสาท เพื่อดึงให้เวซิเคิลที่มีอะซิติลโคลีนอยู่ภายในสัมผัสกับเยื่อหุ้มเซลล์ แล้วหลั่งอะซิติลโคลีนหลายพันโมเลกุลออกมา ผ่านช่องว่างซิแนปส์ แล้วไปจับกับตัวรับที่อยู่ในเยื่อหุ้มเซลล์ของเซลล์ถัดไปซึ่งเป็นเซลล์หลังซิแนปส์
2. อะซีติลโคลีนจะถูกทำลายอย่างรวดเร็วโดยเอนไซม์ที่ชื่อว่าอะซิติลโคลีนเอสเตอเรส กลายเป็นโคลีน และอะซีเตท ซึ่งจะถูกดูดกลับเข้าไปในเซลล์สมองที่เป็นตัวส่งข้อมูล

โปรตีนตัวรับ

1. รีเซพเตอร์ (receptor) เป็นโปรตีนที่อยู่บนเยื่อหุ้มเซลล์ หรือในไซโตพลาสซึม หรือในนิวเคลียส ทำหน้าที่เชื่อมต่อสัญญาณกับโมเลกุลเฉพาะซึ่งเรียกว่า "ลิแกนด์" (ligand) เช่น สารสื่อประสาท ฮอร์โมน หรือสารประกอบอื่นๆ และทำให้เกิดการเริ่มต้นตอบสนองของเซลล์ต่อลิแกนด์นั้นๆๆ
2. โปรตีนตัวรับของสารสื่อประสาทหรือสารเคมีในสมองเป็นชนิดไอโอโนโทรปิก รีเซพเตอร์ (ionotropic receptors) ได้แก่ นิโคตินิกอะซิติลโคลีน รีเซพเตอร์, กลัยซีน รีเซพเตอร์ (GlyR), กาบา รีเซพเตอร์ (GABA), กลูตาเมต รีเซพเตอร์, NMDA receptor, AMPA receptor, ไคเนส รีเซพเตอร์ (กลูตาเมต) และ 5-HT3 receptor (ซีโรโทนิน)

อะซีติลโคลีนกับการนอน

1. อะซีติลโคลีนเกี่ยวข้องกับการนอนหลับโดยเฉพาะอย่างยิ่งในระยะหลับลึก
2. บทบาทของอะซีติลโคลีนจะกระตุ้นหรือยับยั้งระบบประสาทส่วนกลาง ขึ้นกับชนิดของรีเซปเตอร์)และทำหน้าที่เกี่ยวกับการรับความรู้สึกเจ็บปวด ร้อน หนาว การรับรสชาติเกี่ยวข้องกับศูนย์คลื่นไส้อาเจียน สรีรวิทยาของการตี่น การนอน การฝัน และอาการซึมเศร้า

อะซีติลโคลีนกับโรคสมองเสื่อม

1. ความสัมพันธ์ระหว่างอะซีติลโคลีนกับโรคสมองเสื่อมอัลไซเมอร์ พบว่าในสมองของผู้ป่วยที่เป็นโรคนี้ มีปริมาณของอะซีติลโคลีนลดลงถึงร้อยละ 90
2. ปัจจุบันมีการนำยาใหม่มาใช้รักษาโรคสมองเสื่อมอัลไซเมอร์หลายชนิด แม้ว่าผลการรักษายังไม่ดีเท่าที่ควร แต่ส่วนใหญ่แล้วผู้ป่วยที่มีอาการไม่รุนแรงมากนัก มักจะพบว่าอาการต่างๆ ของโรคดีขึ้นเป็นลำดับ
3. ยาที่ชื่อ donepezil ใช้ในการรักษาโรคสมองเสื่อมอัลไซเมอร์ชนิดไม่รุนแรง ออกฤทธิ์โดยการเพิ่มระดับของสารอะซีติลโคลีนในสมอง ประสิทธิภาพของยานี้ที่ผ่านมาช่วยให้อาการหลงลืมของผู้ป่วยดีขึ้น รวมทั้งความผิดปกติทางด้านอารมณ์ และการนึกคิด อย่างไรก็ตามยังไม่ใช่ยาที่รักษาให้อาการสมองเสื่อมหายขาด ดังนั้นในผู้ป่วยที่มีอาการรุนแรงหรือเป็นมาก อาจไม่ได้ผลในการรักษาเท่าที่ควร อีกประการหนึ่งจากการศึกษาวิจัยพบว่าเมื่อหยุดยา อาการที่ดีขึ้นอาจกลับเลวลงได้ เนื่องจากสมดุลของสารเคมีในสมอง และระบบประสาทส่วนกลางกลับไปสู่สภาพเดิมก่อนการรักษา
4. การใช้ยาต้องกินต่อเนื่อง มักไม่เห็นผลในเวลาอันรวดเร็ว เช่นเดียวกับชนิดอื่นๆ ที่จัดอยู่ในกลุ่ม anticholinesterase agent เหมือนกัน เช่น galantamine, rivastigmine และ tacrine ข้อดีของยานี้คือไม่มีผลข้างเคียงต่อตับ ไม่ต้องตรวจเลือดเพื่อตรวจสอบการทำงานของตับ และเป็นยาที่กินเพียงวันละหนึ่งครั้ง ตอนเย็นหรือก่อนนอน ช่วยให้เกิดความสะดวกมากยิ่งขึ้นในกลุ่มผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์ ประการสำคัญคือควรติดตามผลการรักษาด้วยแบบประเมินซึ่งจะช่วยให้แพทย์วางแผนการรักษาได้อย่างมีประสิทธิภาพมากยิ่งขึ้น
5. ยาที่ชื่อ galantamine เมื่อใช้ในขนาด 8–16 มิลลิกรัม วันละสองครั้ง พบว่าได้ผลดีพอสมควร จัดอยู่ในกลุ่ม anticholinesterase inhibitors เช่นกัน มีทั้งชนิดเม็ด และชนิดน้ำ ใช้รับประทานวันละสองครั้ง เช้า-เย็น พร้อมอาหารช่วยลดอาการระคายเคียงกระเพาะ และลำไส้ได้ ขนาดยาที่น้อยที่สุดคือ 4 มิลลิกรัม วันละสองครั้ง ติดต่อกันอย่างน้อย 4 สัปดาห์ ต้องระมัดระวังขนาดยาในผู้ป่วยที่เป็นโรคตับ และโรคไต ไม่ควรใช้เกินวันละ 16 มิลลิกรัม
6. Rivastigmine เป็นยาอีกชนิดหนึ่งที่ใช้ในการรักษาโรคสมองเสื่อมอัลไซเมอร์ จากการศึกษาพบว่าในขนาดสูงวันละ 6-12 มิลลิกรัม ได้ผลดีกว่าขนาด 1-4 มิลลิกรัมต่อวัน รับประทานวันละสองครั้ง และไม่ควรทานพร้อมอาหาร เนื่องจากการดูดซึมยาจะลดน้อยลงไปมาก และก่อให้เกิดอาการคลื่นไส้อาเจียนได้บ่อยกว่า การใช้ยานี้นิยมใช้วิธีเพิ่มขนาดยาทีละน้อย โดยติดตามจากผลการรักษาเป็นหลัก
7. ยาที่ชื่อ tacrine เป็นยาในกลุ่ม cholinergic neurotransmitter replacement เช่นเดียวกัน แนวโน้มปัจจุบันจะใช้ยานี้ในขนาดที่สูงขึ้น อาจสูงถึงวันละ 120–160 มิลลิกรัม บางการศึกษาใช้ร่วมกับ lecithin (phosphatidylcholine) พบว่าผลการรักษาดีขึ้นบ้าง แต่ยังไม่มีความสำคัญทางสถิติ และต้องการข้อมูลเพิ่มเติมอีกบางส่วน ยานี้ระคายกระเพาะค่อนข้างมาก ควรกินก่อนอาหารประมาณหนึ่งชั่วโมง และมีผลต่อการทำงานของตับ จำเป็นต้องตรวจเลือดทุกสัปดาห์ หากพบว่ามีการเพิ่มขึ้นของเอ็นไซม์ตับ อาจต้องหยุดยา หรือเปลี่ยนไปใช้ยาชนิดอื่นแทน

อะซีติลโคลีนกับโรคกล้ามเนื้ออ่อนแรงเอ็มจี

1. โรคมัยแอสทีเนีย กราวิส (myasthenia gravis)) หรือเรียกว่า 'โรคเอ็มจี' เป็นโรคกล้ามเนื้ออ่อนแรงชนิดหนึ่ง โดยเฉพาะกล้ามเนื้อเล็กๆ บริเวณใบหน้า ผู้ป่วยมีอาการหนังตาตก ถ้าเป็นมากอาจจะมีอาการอ่อนแรงของกล้ามเนื้อทั้วตัว รวมทั้งกล้ามเนื้อที่เกี่ยวกับการหายใจ ผู้ป่วยมีอาการอ่อนแรงทั่วๆ ไป กลืนลำบาก สำลักอาหาร ถ้าเป็นมากอาจถึงกับหายใจไม่ได้ ลักษณะสำคัญของโรคนี้คือ เป็นโรคเรื้อรัง อาการอ่อนแรงของกล้ามเนื้อเป็นๆ หายๆ
2. ชนิดที่พบบ่อยที่สุด เกิดในผู้ใหญ่ พบในผู้หญิงมากกว่าผู้ชาย แต่ถ้าอาการเริ่มเป็นหลังอายุ 40 ปี จะพบในเพศชายมากกว่าหญิง โรคนี้ไม่ใช่โรคใหม่แต่อย่างใด Dr.Thomas Willis บรรยายลักษณะอาการของผู้ป่วยโรคนี้ไว้ตั้งแต่ 300 กว่าปีที่แล้ว ชื่อโรค myasthenia gravis มาจากคำภาษากรีกและลาติน มีความหมายว่า 'grave muscular weakness'
3. โรคนี้พบร่วมกับโรคลูปุสได้บ่อย เช่นเดียวกับโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ เดิมทีเดียวโรคมัยแอสทีเนียกราวิส ถือเป็นโรคที่มีอัตราการตายสูงมากตั้งแต่ร้อยละ 30-70 แต่หลังจากการค้นพบยาซึ่งสามารถรักษาอาการกล้ามเนื้ออ่อนแรงได้ รวมทั้งพบว่าผลการรักษาโดยการผ่าตัดต่อมไธมัสได้ผลดี จึงทำให้อัตราตายของผู้ป่วยโรคนี้ลดลงเรื่อยๆ
4. สาเหตุเกิดจากร่างกายผู้ป่วยสร้างแอนติบอดีต่อโปรตีนชนิดหนึ่ง ซึ่งทำหน้าที่เป็นตัวรับสารอะซีติลโคลีน ทั้งนี้พบว่าโปรตีนตัวรับสารอะซีติลโคลีนในผู้ป่วยโรคมัยแอสทีเนียกราวิส น้อยกว่าคนปกติถึงหนึ่งในสาม ทำให้สารอะซีติลโคลีนไม่สามารถทำงานได้ สารอะซีติลโคลีนเป็นสารเคมีที่มีบทบาทสำคัญในการหดตัวของกล้ามเนื้อ ในผู้ป่วยโรคมัยแอสทีเนียกราวิส ร่างกายหลั่งสารอะซิติลโคลีนออกมาในปริมาณปกติ แต่สารอะซิติลโคลีนไม่สามารถทำงานได้ เนื่องจากโปรตีนตัวรับถูกทำลายโดยแอนติบอดีที่ร่างกายสร้างขึ้น
5. ความผิดปกติของต่อมไธมัสเป็นสาเหตุที่ทำให้เกิดโรคมัยแอสทีเนียกราวิส โดยพบว่าเกิดจากเนื้องอกร้อยละ 10 และเกิดจากต่อมไธมัสโตผิดปกติมากถึงร้อยละ 70 ทำให้เกิดการสร้างแอนติบอดีต่อโปรตีนตัวรับสารอะซีติลโคลีน ผู้ป่วยที่พบเนื้องอกของต่อมไธมัสจะมีอาการที่รุนแรง ตรวจพบแอนติบอดีต่อโปรตีนตัวรับสารอะซิติลโคลีนในปริมาณสูง และตรวจพบความผิดปกติของคลื่นไฟฟ้ากล้ามเนื้อที่รุนแรง พบว่าร้อยละ 20 ของผู้ป่วยโรคมัยแอสทีเนียกราวิสที่ปรากฏอาการระหว่างอายุ 30-60 ปี จะมีเนื้องอกของต่อมไธมัสร่วมด้ว